A CureDRPLA está a investir num número de projetos na esperança de desenvolver novas terapêuticas rapidamente para a DRPLA. A nossa principal motivação é o tempo e, consequentemente, trabalhamos estrategicamente com parceiros académicos e comerciais para avançar os tratamentos DRPLA para a clínica o mais depressa possível. A nossa modalidade terapêutica de interesse principal é a ATN1-lowering, embora estejamos ainda otimistas que os percursos onde a drogabilidade esteja envolvida em múltiplas doenças neurodegenerativas — nomeadamente a instabilidade somática de tratos CAG — possam resultar em terapêuticas DRPLA proveitosas. Abaixo, é fornecida uma breve descrição de projetos patrocinados pela CureDRPLA.

Oportunidades de financiamento

A CureDRPLA fornece financiamento para investigação inovadora e para investigação no que diz respeito à DRPLA. Aceitamos candidaturas durante todo o ano. Por favor, contacte-nos se tiver alguma proposta para investigação e enviar-lhe-emos informação sobre o processo de candidatura.

Projetos Pré-Clínicos

Rato ATN1 humanizado

A CureDRPLA está a trabalhar com a Taconic Biosciences para criar um novo rato ATN1 humanizado no qual toda a zona ATN1 (incluindo intrãos) são humanizados e incluem um CAG repetido 100 puro no exão 5. Seremos capazes de distribuir estes ratos para colaboradores comerciais e académicos sem taxas de licenciamento. Antecipamos ter um número maior de ratos heterozigotos para estudos de investigação no final de junho de 2021.

Desenvolvimento de BiomarcadoresRPLA

Estamos a seguir tanto o progresso da doença como testes de biomarcadores farmacodinâmicos em DRPLA. Como parte da História Natural da DRPLA e do Estudo de Biomarcadores, as zonas de participação vão recolher alguns biomateriais (incluindo plasma e líquido cerebrospinal) para desenvolver biomarcadores para esta doença.

Repositório de Células-Tronco de Pluripotência Induzida

A CureDRPLA levou a Dra. M. Elizabeth Ross, do Centro de Neurogenética da Weill Cornell Medicine a criar um modelo in vitro derivado das células de um doente com DRPLA que serão utilizadas para avaliar a eficácia de vários oligonucleotídeos antisense (ASOs) e/ou pequenas biomoléculas para reverter as características celulares anormais associadas às mutações do doente. Contêm culturas de fibroblastos de 16 doentes com DRPLA e estão a reprogramar alguns destes fibroblastos para iPSCs, que serão utilizados para diferenciar em neurónios.

Terapia de Oligonucleotídeos Antisense para DRPLA

A CureDRPLA está a fundar um projeto liderado pelos médicos Dr. Giovanni Stevanin (Institut du Cerveau) e Dr. Manolis Fanto (King’s College London) para o desenvolvimento de um estudo de eficácia de ASOs in linhas celulares humanas. Em parceria com a Farmacêutica Ionis, estes investigadores estão a testar ASOs numa recolha de fibroblastos DRPLA humanos para testar a aplicabilidade de ASOs a um vasto espectro de doentes e a eficácia da infra-regulação ATN1. Estão a investigar quaisquer melhorias de marcas DRPLA a nível transcriptómico e histopatológico.

A CureDRPLA envolveu os médicos Dr. Timothy Yu (Hospital Pediátrico de Boston) e Dr. Vik Khurana (Faculdade de Medicina de Harvard) para caracterizarem uma linha celular experimentalmente manipulável para utilizar em triagens de medicamentos de alto rendimento. Os grupos Yu e Khuran vão gerar ASOs capazes de derrubar a ATN1 humana. Os melhores candidatos ASO serão validados em iPSCs derivados de doentes para averiguar se o fenótipo DRPLA nestas células pode ser revertido ou prevenido pelo tratamento ASO.

A Farmacêutica Ionis tem um programa de investigação progressivo direcionado ao ATN1 para o tratamento da DRPLA. A Ionis está a trabalhar de forma incansável para avaliar moléculas na esperança de identificar um candidato humano que pudesse, em última análise, ser avançado para a clínica no decorrer dos próximos dois anos.

siRNA para o Tratamento de DRPLA

A CureDRPLA envolveu o grupo do Dr. Khvorova, da Universidade de Massachusetts a desenvolver siRNA’s divalentes focados no ATN1. Tendo em conta o desempenho cerebral a longo prazo e ampliado providenciado por siRNA em ratos e primatas não-humanos (PMID: 31375812), visionámos esta molécula como uma ferramenta para experiências de redução de ATN1 tanto in vitro como in vivo. A sequência-alvo é 100% conservada entre rato e humano, facilitando as experiências translacionais.

História Natural da DRPLA e Estudo dos Biomarcadores (DRPLA NHBS)

A CureDRPLA e a Ataxia UK estão a coordenar a DRPLA NHBS. Este projeto tem como objetivo caracterizar a história natural da DRPLA em fase inicial para doentes jovens e adultos e estudar modalidades diversas de biomarcadores nesta doença. Adicionalmente, este estudo pretende também identificar fatores genéticos e biomarcadores que possam prever o progresso de uma doença, e vai fornecer uma plataforma para apoiar o design e conduzir testes clínicos no futuro.

Este estudo é prospetivo multicêntrico. Os participantes vão concretizar uma visita anual durante três anos e ser-lhes-á pedido para completarem uma série de avaliações clínicas, ressonâncias magnéticas cerebrais e recolha de bioamostras. Este protocolo inclui escalas e inquéritos que são essenciais para capturar o progresso da doença nos seus aspetos multi-sistemáticos e a instrução de testes de design futuros.

Este estudo vai ter escritórios no Reino Unido, nos Estados Unidos e no Japão. Investigadores principais participantes neste projeto:

Prof. Paola Giunti – Universidade de Londres (RU)
Prof. Henry Houlden – Universidade de Londres (RU)
Dr. Yael Shiloh-Malawsky – Universidade da Carolina do Norte (EUA)
Dr. Heather Lau – Faculdade de Medicina NYU Grossman (EUA)
Dr. Susan Perlman – UCLA Medical Center (EUA)
Prof. Shoji Tsuji – Universidade de Tóquio (Japão)
Prof. Hidehiro Mizusawa – Centro Nacional de Neurologia e Psiquiatria (Japão)
Dr. Osamu Onodera – Universidade Niigata (Japão)
Dr. Yukitoshi Takahashi – Instituto de Epilepsia e Distúrbios Neurológicos NHO Shizuoka (Japão)
Dr. Masayuki Sasaki – Centro Nacional de Neurologia e Psiquiatria (Japão)

As bioamostras serão também recolhidas de doentes em outros países que não tenham possibilidades de viajar (ou que não queiram viajar) até ao local do estudo. Se gostaria de saber mais sobre este estudo, por favor contacte a Dra. Silvia Prades (spradesabadias@ataxia.org.uk).

Compreender o impacto da DRPLA

A CureDRPLA e a Ataxia UK estão a cooperar com a comunidade DRPLA para reunir mais informação acerca do impacto da DRPLA em indivíduos afetados, nos seus familiares e nos seus prestadores de cuidados. A CureDRPLA influenciou Casimir a conduzir entrevistas qualitativas com oito prestadores de cuidados DRPLA e dois doentes adultos para a compreensão de sintomas, da história natural, do impacto no funcionamento e na qualidade de vida do doente e comentários sobre consequências que sejam importantes e relevantes para si. Está a ser preparado um manuscrito de descobertas a partir destas entrevistas e será publicado em 2021.

A CureDRPLA e a fundação National Ataxia Foundation organizaram um Desenvolvimento de Medicamento Orientado Externamente com Foco no Doente (EL-PFDD em inglês) que permitiu à Administração Federal de Alimentos e Medicamentos (FDA) ouvir diretamente os doentes, as suas famílias, os prestadores de cuidados e defensores dos doentes. A comunidade DRPLA relatou quais os sintomas que importam mais para si, o impacto que a doença teve no seu quotidiano e os desejos para tratamentos futuros. Pode aceder à gravação aqui. A NAF e a CureDRPLA estão a preparar o relatório “The Voice of the Patient Report” para resumir todos os comentários angariados nesta reunião. Quando estiver pronto, este relatório será submetido à FDA e será publicado aqui. As candidaturas futuras para aprovações de terapia vão utilizar o relatório como referência para avaliar a eficácia do tratamento.