A CureDRPLA está a investir num número de projetos na esperança de desenvolver novas terapêuticas rapidamente para a DRPLA. A nossa principal motivação é o tempo e, consequentemente, trabalhamos estrategicamente com parceiros académicos e comerciais para avançar os tratamentos DRPLA para a clínica o mais depressa possível. Abaixo é fornecida uma breve descrição de projetos patrocinados pela CureDRPLA.

Projetos Pré-Clínicos

Os projetos pré-clínicos são projetos de investigação que ocorrem antes que os ensaios clínicos possam começar. Têm como objetivo avançar o conhecimento sobre as doenças, por exemplo, encontrar e testar eventuais terapias em modelos de células e modelos animais.

Indivíduos afetados pela DRPLA têm uma expansão CAG no gene Atrofina-1 (ATN1). Esta mutação causa uma proteína ATN1 que vai acumular nas células e, por fim, terá a DRPLA como resultado (ler mais sobre a DRPLA aqui). A nossa modalidade terapêutica de interesse principal é reduzir os níveis de ATN1 nos doentes.

• A Dra. Ross, da Weill Cornell Medicine, recolher biópsias epidérmicas de 16 doentes com DRPLA. A sua equipa reprogramou estas células epidérmicas para células-tronco de pluripotência induzida (iPSCs), o que significa que estas células passam a ser capazes de desenvolver-se para tipos de célula diferentes (por exemplo, células cerebrais – neurónios). IPSCs derivados de doentes serão utilizadas como ferramenta para compreender e modelar a DRPLA, além de desenvolver e testar medicamentos candidatos.
• A terapia antisense surgiu como uma estratégia entusiasmante e promissora para o tratamento de várias perturbações neurodegenerativas (por exemplo, atrofia muscular espinhal, distrofia muscular de Duchenne). Os oligonucleotídeos antisense (ASOs) podem bloquear a habilidade que um determinado gene tem para gerar uma proteína. Os ASOs poderiam prevenir a agregação da proteína ATN1 em DRPLA e, como consequência, reverter ou parar a progressão da DRPLA. Os médicos Dr. Giovanni Stevanin (Institut du Cerveau) e Dr. Manolis Fanto (King’s College London) estão a testar a eficácia dos ASOs em linhas de célula humanas, incluindo iPSCs derivados de doentes.
• Os médicos Timothy Yu (Boston Children’s Hospital) e Dr. Vik Khurana (Harvard Medical School) estão a gerar ASOs capazes de reduzir níveis ATN1 humanos. Os melhores candidatos ASO serão validados em iPSCs derivados de doentes para averiguar se o fenótipo DRPLA nestas células pode ser revertido ou prevenido pelo tratamento ASO.
• As siRNA são pequenas moléculas que interferem com a expressão de genes específicos e previnem a formação de proteína. As siRNA específicas-DRPLA poderiam prevenir a agregação da proteína ATN1 e, assim, reverter ou parar a progressão DRPLA. O Dr. Khvorova da Universidade de Massachusetts está a desenvolver siRNAs com ATN1 como alvo.
• Além disso, a Farmacêutica Ionis tem um programa de investigação progressivo direcionado ao ATN1 para o tratamento da DRPLA. A Ionis está a trabalhar de forma incansável para avaliar moléculas na esperança de identificar um candidato humano que pudesse, em última análise, ser avançado para a clínica no decorrer dos próximos dois anos.

Compreender o impacto da DRPLA

A CureDRPLA e a Ataxia UK estão a cooperar com a comunidade DRPLA para reunir mais informação acerca do impacto da DRPLA em indivíduos afetados, nos seus familiares e nos seus prestadores de cuidados. A CureDRPLA influenciou Casimir a conduzir entrevistas qualitativas com oito prestadores de cuidados DRPLA e dois doentes para a compreensão de sintomas, da história natural, do impacto no funcionamento e na qualidade de vida do doente e comentários sobre consequências que sejam importantes e relevantes para si. Seis prestadores de cuidados relataram vereditos de dois ou mais membros de famílias que resultaram em descrições de 19 indivíduos afetados. Os vereditos destas entrevistas serão publicados em 2021.

A CureDRPLA e a fundação National Ataxia Foundation organizaram um Desenvolvimento de Medicamento Orientado Externamente com Foco no Doente (EL-PFDD em inglês) que permitiu à Administração Federal de Alimentos e Medicamentos (FDA), nos Estados Unidos, que ouvisse diretamente os doentes, as suas famílias, os prestadores de cuidados e defensores dos doentes. A comunidade DRPLA relatou quais os sintomas que importam mais para si, o impacto que a doença teve no seu quotidiano e as expectativas sobre tratamentos futuros. Pode aceder à gravação aqui. A NAF e a CureDRPLA prepararam um relatório para resumir todas as opiniões recolhidas nesta reunião. Pode aceder ao relatório aqui. As candidaturas futuras para aprovações de terapia vão utilizar o relatório como referência para avaliar a eficácia do tratamento.

História Natural da DRPLA e Estudo dos Biomarcadores (DRPLA NHBS)

A CureDRPLA e a Ataxia UK estão a coordenar a DRPLA NHBS. Este estudo vai recolher informação sobre saúde a partir de indivíduos com DRPLA nos passados três anos para compreender a forma como esta doença se desenvolve ao longo do tempo. Este projeto tem como objetivo caracterizar a história natural da DRPLA tanto em doentes jovens como adultos com sintomas iniciais. A participação neste estudo irá envolver consultas anuais em clínicas onde o neurologista vai realizar algumas avaliações clínicas (por exemplo, escalas de ataxia, ressonâncias magnéticas cerebrais, recolha de amostras de sangue, etc.).

Os biomarcadores são moléculas biológicas encontradas no sangue, outros fluídos ou tecidos que são um sinal de processos normais ou anormais e podem refletir o estado de uma doença. Este estudo tem o objetivo de identificar fatores genéticos e biomarcadores que possam prever o progresso de uma doença, e vai fornecer uma plataforma para apoiar o design e conduzir testes clínicos no futuro.

Este estudo vai ter escritórios no Reino Unido, nos Estados Unidos e no Japão. Estes são os médicos que vão recrutar doentes para participar neste estudo:

Prof. Paola Giunti – Universidade de Londres (RU)
Prof. Henry Houlden – Universidade de Londres (RU)
Dr. Yael Shiloh-Malawsky – Universidade da Carolina do Norte (EUA)
Dr. Heather Lau – Faculdade de Medicina NYU Grossman (EUA)
Dr. Susan Perlman – UCLA Medical Center (EUA)
Prof. Shoji Tsuji – Universidade de Tóquio (Japão)
Prof. Hidehiro Mizusawa – Centro Nacional de Neurologia e Psiquiatria (Japão)
Dr. Osamu Onodera – Universidade de Niigata (Japão)
Dr. Yukitoshi Takahashi – NHO Instituto de Epilepsia e Perturbações Neurológicas Shizuoka (Japão)
Dr. Masayuki Sasaki – Centro Nacional de Neurologia e Psiquiatria (Japão)

As bioamostras serão também recolhidas de doentes em outros países que não tenham possibilidades de viajar (ou que não queiram viajar) até ao local do estudo. Se quer saber mais sobre este estudo e descobrir se pode participar, por favor, contacte a Dra. Silvia Prades (spradesabadias@ataxia.org.uk).

Locais de Informação e Grupos de Apoio

Organizações de Apoio/Grupos

Rare Connect https://www.rareconnect.org

Global Genes globalgenes.org

The National Ataxia Foundation ataxia.org/about-naf

Grupo de Apoio de Ataxia livingwithataxia.org

Ataxia UK https://www.ataxia.org.uk

Locais de Informação

NIH – Genetics Home Reference
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/dentatorubral-pallidoluysian-atrophy#

OMIM® – Online Mendelian Inheritance in Man
https://www.omim.org/entry/125370

National Centre for Biotechnology-Gene Review
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1491/

GARD – Genetic and Rare Diseases Information Centre
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5643/dentatorubral-pallidoluysian-atrophy

Canais do YouTube

Cure Disease Kuri Channel

あやとわかの大好きチャンネル～