CureDRPLAは、DRPLAの新規治療法が迅速に開発されることを願って、多くのプロジェクトに投資しています。私たちにとって時間が主要な優先事項なので、できるだけ早くDRPLA治療を臨床段階に進められるよう、学術パートナーと商業パートナーの両方と戦略的に協力しています。以下は、CureDRPLAが支援するプロジェクトの、一般向けの説明です。

前臨床プロジェクト

DRPLAに罹患した患者はアトロフィン1（ATN1）遺伝子内にCAGの伸張があり、この変異が細胞に蓄積する異常ATN1タンパク質を原因となり、最終的にDRPLAを発症します（DRPLAについての詳細はこちら）。私たちが主に関心を持っている治療方式は、患者のATN1レベルを下げるものです。臨床試験を開始する前に行われるすべての研究プロジェクトである前臨床プロジェクトグループは、始動態勢が整っています。これらのグループは、細胞モデルや動物モデルで可能性のある治療法を探し出して試験するなど、DRPLAの知識を前進させることを目的としています。

• ワイル・コーネル医科大学（Weill Cornell Medicine）のRoss博士は、16人のDRPLA患者から皮膚生検サンプルを収集しています。彼女のチームは、これらの皮膚細胞を人工多能性幹細胞（iPSC）に再プログラムングしました。このことは、この細胞を別のタイプの細胞（脳細胞、ニューロンなど）にすることができることを意味します。患者由来iPSCは、DRPLAを理解してモデル化するためのツールとして、そして試験候補薬を開発して試験するために利用できます。
• アンチセンス療法は、さまざまな神経変性疾患（すなわち脊髄性筋萎縮症とデュシェンヌ型筋ジストロフィー）の治療で、エキサイティングかつ有望な戦略として登場してきています。アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）は、特定の遺伝子のタンパク質産生能力をブロックできます。ASOは、DRPLA患者のATN1タンパク質の凝集を防ぎ、これによりDRPLAの進行を逆行または停止させることができるかもしれません。Giovanni Stevanin博士（パリ脳研究所：Institut du Cerveau）とManolis Fanto博士（キングス・カレッジ・ロンドン）は、ASOの有効性を患者由来iPSCなどのヒト細胞株中で試験しています。
• Timothy Yu博士（ボストン小児病院）とVik Khurana博士（ハーバード大学医学大学院）は、ヒトATN1レベルを下げることができるASOを作成しています。最も優秀なASO候補を、さらに患者由来iPSC中で検証し、ASO治療によってこれらの細胞のDRPLA表現型が逆行するか、あるいは阻害されるかを調べます。
• siRNAは特定の遺伝子の発現を妨害してタンパク質形成を妨げる小分子です。DRPLAに特異的なsiRNAは、ATN1タンパク質の凝集を防ぎ、これによりDRPLAの進行を逆行または停止させることができるかもしれません。マサチューセッツ大学のKhvorova博士は、ATN1を標的とするsiRNAを開発しています。
• Ionis Pharmaceuticalsは、DRPLA治療のためにATN1を標的とした高度な研究プログラムを実施しています。Ionisは、今後数年で最終的に臨床試験に進めることが可能なヒト用候補を特定することを期待して、懸命にASOの評価に取り組んでいます。

DRPLAの影響を理解する

CureDRPLAとAtaxia UKは、罹患した患者や親族や介護者へのDRPLAの影響についてさらに多くの詳細を収集するため、DRPLAコミュニティと緊密に協力しています。CureDRPLAはCasimirと契約して、症状、Natural History、患者の機能と生活の質への影響を理解するために8人のDRPLA患者介護者と2人の成人患者に定性的インタビューを実施し、重要で関連するアウトカムをまとめました。これらのインタビューで得られた知見について書いた論文を執筆中で、2021年春に出版する予定です。

CureDRPLAとNational Ataxia Foundationは「外部主導の患者に焦点を当てた医薬品開発（EL-PFDD）」を組織し、アメリカ食品医薬品局（FDA）が患者とその家族、介護者、患者擁護者から直接意見を聞くことができるようにしました。DRPLAコミュニティは、どのような症状が一番問題となっているか、病気が患者の日常生活に与える影響、将来の治療に対する患者の期待を報告しました。こちらからリプレイにアクセスできます。NAFとCureDRPLAは、この会議で収集したフィードバックを要約した報告書は、こちらからアクセスが可能です。将来の治療承認申請で、治療の有効性を評価する際に、参考資料として本レポートを使用します。

DRPLAのNatural Historyとバイオマーカーの研究（DRPLA NHBS）

DRPLA NHBS はCureDRPLAとAtaxia UKが担当しています。本研究では、本疾患が時間の経過とともにどのように進行するかを理解するため、3年間にわたりDRPLA患者から健康情報を収集します。本プロジェクトは、若年発症患者と成人発症患者の両方について、DRPLAのNatural Historyを特徴づけることを目的としています。本研究参加は、神経内科医がいるクリニックを毎年受診して、いくつかの臨床評価（運動失調スケール、脳MRI、採血など）を受けることなどが含まれます。

バイオマーカーは、血液やその他の体液中、あるいは組織中に見いだされる生体分子で、正常なまたは異常なプロセスのサインとなっている可能性があります。病気の状態を反映している可能性もあります。本研究は、病気の進行を予測できる遺伝要因とバイオマーカーを特定することも目的としており、将来の臨床試験の設計と実施をサポートするプラットフォームを提供します。

英国、米国、日本に本試験の拠点を置きます。以下は、本試験に参加する患者を募集する臨床医です：

Paola Giunti教授 – ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（英国）
Henry Houlden教授 – ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（英国）
Yael Shiloh-Malawsky博士 – ノースカロライナ大学（米国）
Heather Lau博士 – ニューヨーク大学グロスマン医学部（米国）
Susan Perlman博士 – UCLAメディカルセンター（米国）
辻省次教授 – 東京大学（日本）
水澤英洋教授 – 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター（日本）
小野寺理博士 – 新潟大学（日本）
高橋幸利博士 – 独立行政法人国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター（日本）
佐々木征行博士 – 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター（日本）

試験拠点に行くことができない（または行くことを望まない）他国の患者からもバイオサンプルを収集します。本試験についてもっと詳しく知りたい場合、そして参加できる可能性がある場合は、シルビア・プレイズ博士（spradesabadias@ataxia.org.uk）までご連絡ください。

情報サイト及び支援団体

支援団体

Rare Connect    https://www.rareconnect.org

Global Genes    globalgenes.org

The National Ataxia Foundation    ataxia.org/about-naf

Ataxia Support Group    livingwithataxia.org

Ataxia UK    https://www.ataxia.org.uk

情報サイト

NIH – Genetics Home Reference
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/dentatorubral-pallidoluysian-atrophy#

OMIM® – Online Mendelian Inheritance in Man
https://www.omim.org/entry/125370

National Centre for Biotechnology-Gene Review
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1491/

GARD – Genetic and Rare Diseases Information Centre
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5643/dentatorubral-pallidoluysian-atrophy

YouTubeチャンネル

Cure Disease Kuri Channel

あやとわかの大好きチャンネル～