CureDRPLA investit dans un certain nombre de projets dans l’espoir de développer rapidement de nouvelles thérapies pour l’ADRPL. Notre principale motivation est le temps, et c’est pourquoi nous travaillons stratégiquement avec des partenaires universitaires et commerciaux pour faire mener les essais cliniques des traitements pour l’ADRPL aussi rapidement que possible. Notre principale modalité thérapeutique d’intérêt est la réduction du niveau de l’ATN1, bien que nous restions optimistes quant au fait que les voies médicamenteuses impliquées dans de multiples maladies neurodégénératives, notamment l’instabilité somatique des voies CAG, peuvent fournir des résultats fructueux pour les pour les thérapies de l’ADRPL. Vous trouverez ci-dessous une description sommaire des projets parrainés par CureDRPLA.

Opportunités de financement

CureDRPLA finance des recherches innovantes et pertinentes sur l’ADRPL. Nous acceptons les demandes de subvention de recherche tout au long de l’année. Veuillez nous contacter si vous avez une proposition de recherche et nous vous enverrons des informations sur la procédure de candidature.

Projets précliniques

Souris ATN1 humanisée

CureDRPLA travaille avec Taconic Biosciences pour fabriquer une nouvelle souris ATN1 humanisée dans laquelle l’ensemble du locus ATN1 (y compris les introns) est humanisé et comprend une répétition pure de 100 CAG dans l’exon 5. Nous serons en mesure de distribuer ces souris à des collaborateurs universitaires et commerciaux sans frais de licence. Nous prévoyons d’avoir un grand nombre de souris hétérozygotes pour les études de recherche à la fin de juin 2021.

Développement de biomarqueurs de l’ADRPL

Nous poursuivons à la fois la progression de la maladie et les tests pharmacodynamiques de biomarqueurs dans le DRPLA dans le cadre de la recherche sur l’ADRPL. Dans le cadre de l’étude sur l’histoire naturelle et les biomarqueurs de l’ADRPL, les sites participants collecteront un certain nombre de biomatériaux (notamment du plasma et du liquide céphalo-rachidien) afin de développer des biomarqueurs pour cette affection.

Dépôt de cellules souches pluripotentes induites

CureDRPLA a engagé le Dr M. Elizabeth Ross du Center for Neurogenetics de Weill Cornell Medicine pour créer un modèle in vitro dérivé de cellules de patients affectés par l’ADRPL qui sera utilisé pour évaluer l’efficacité de divers oligonucléotides antisens (ASO) et/ou de petites biomolécules pour inverser les caractéristiques cellulaires aberrantes associées aux mutations des patients. Le centre dispose de cultures de fibroblastes prélevées chez 16 patients atteints de l’ADRPL et est en train de reprogrammer certains de ces fibroblastes en CSPi, qui seront utilisés pour se différencier en neurones.

Thérapie par oligonucléotides antisens pour la DRPLA

CureDRPLA finance un projet dirigé par le Dr Giovanni Stevanin (Institut du Cerveau) et le Dr Manolis Fanto (King’s College London) pour développer une étude sur l’efficacité des ASO sur des lignées cellulaires humaines. En partenariat avec Ionis Pharmaceuticals, ces chercheurs testent les ASO sur une collection de fibroblastes humains chez les patients atteints de l’ADRPL afin de vérifier les possibilités d’appliquer des ASO à un large éventail de patients et l’efficacité de la dérégulation de l’ATN1. Ils étudient toute amélioration des caractéristiques de l’ADRPL au niveau histopathologique et transcriptomique.

CureDRPLA a engagé le Dr Timothy Yu (Boston Children’s Hospital) et le Dr Vik Khurana (Harvard Medical School) pour caractériser une lignée cellulaire robuste et manipulable expérimentalement, destinée à être utilisée pour le dépistage à haut débit de médicaments. Les groupes Yu et Khurana produiront des ASO capables de neutraliser l’ATN1 humain. Les meilleurs candidats ASO feront l’objet d’une validation supplémentaire dans des CSPi dérivées de patients afin de déterminer si le phénotype des patients ADRPL de ces cellules peut être inversé ou prévenu par un traitement ASO.

Ionis Pharmaceuticals a un programme de recherche en cours visant à utiliser l’ATN1 pour le traitement de l’ADRPL. Ionis s’efforce d’évaluer les molécules dans l’espoir d’identifier un candidat humain qui pourrait finalement être mis en clinique au cours des deux prochaines années.

siRNA pour le traitement de l’ADRPL

CureDRPLA a engagé le groupe du Dr Khvorova à l’Université du Massachusetts pour développer des siRNA divalents ciblant l’ATN1. Compte tenu de l’apport cérébral étendu et à long terme fourni par l’ARNsi divalent chez les souris et les primates non humains (PMID: 31375812), nous envisageons ceci comme une molécule d’outil pour les expériences de réduction du niveau de l’ATN1 à la fois in vitro et in vivo. La séquence cible est conservée à 100% entre la souris et l’homme, ce qui facilite les expériences translationnelles.

Étude sur l’histoire naturelle et les biomarqueurs de l’ADRPL (DRPLA NHBS)

CureDRPLA et Ataxia UK coordonnent la DRPLA NHBS. Ce projet vise à caractériser l’histoire naturelle de l’ADRPL chez les patients juvénile et adulte et à étudier les différentes modalités de biomarqueurs dans cette affection. En outre, cette étude vise à identifier les facteurs génétiques et les biomarqueurs qui pourraient prédire la progression de la maladie. Elle servira aussi de plateforme pour soutenir la conception et la réalisation d’essais cliniques à l’avenir.

Il s’agit d’une étude prospective multicentrique. Les participants effectueront une visite annuelle pendant trois ans et seront invités à effectuer un certain nombre d’évaluations cliniques, d’IRM cérébrales et de collecte d’échantillons biologiques. Ce protocole comprend des échelles et des questionnaires qui sont essentiels pour saisir la progression de la maladie dans ses aspects multi-systémiques et pour guider la conception des futurs essais.

Cette étude se fera sur des sites au Royaume-Uni, aux États-Unis et au Japon. Chercheurs principaux participant à ce projet :

• Prof. Paola Giunti – University College London (Royaume-Uni)
• Prof. Henry Houlden – University College London (Royaume-Uni)
• Dr Yael Shiloh-Malawsky – Université de Caroline du Nord (États-Unis d’Amérique)
• Dr Heather Lau – NYU Grossman School of Medicine (États-Unis d’Amérique)
• Dr Susan Perlman – Centre médical de l’UCLA (États-Unis d’Amérique)
• Prof. Shoji Tsuji – Université de Tokyo (Japon)
• Prof. Hidehiro Mizusawa – Centre national de neurologie et de psychiatrie (Japon)
• Dr Osamu Onodera – Université de Niigata (Japon)
• Dr Yukitoshi Takahashi – NHO Shizuoka Institute of Epilepsy and Neurological Disorders (Japon)
• Dr Masayuki Sasaki – Centre national de neurologie et de psychiatrie (Japon)

Des échantillons biologiques seront également prélevés chez les patients d’autres pays qui ne peuvent pas (ou ne souhaitent pas) se rendre sur le site de l’étude. Si vous souhaitez en savoir plus sur cette étude, veuillez contacter le Dr Silvia Prades (spradesabadias@ataxia.org.uk).

Comprendre l’impact de l’ADRPL

CureDRPLA et Ataxia UK travaillent en étroite collaboration avec la communauté ADRPL pour recueillir davantage d’informations sur l’impact de l’ADRPL sur les personnes touchées, leurs proches et leurs soignants. CureDRPLA a engagé Casimir pour mener des entretiens qualitatifs avec huit fournisseurs de soins aux patients atteints de l’ADRPL et deux patients adultes afin de comprendre les symptômes, l’histoire naturelle, l’impact sur le fonctionnement et la qualité de vie des patients, ainsi que leur avis sur les résultats qui sont importants et pertinents pour eux. Un manuscrit reprenant les conclusions de ces entretiens est en cours de préparation et il sera publié au printemps 2021.

CureDRPLA et la National Ataxia Foundation ont organisé une mise au point un programme de Développement de médicaments axés sur le patient et dirigés par des experts externes (EL-PFDD) qui a permis à la FDA de recevoir directement les observations des patients, leurs familles, les soignants et les défenseurs des patients. La communauté ADRPL a indiqué quels symptômes lui importent le plus, l’impact de la maladie sur la vie quotidienne des patients et les souhaits des patients concernant les traitements futurs. Vous pouvez accéder à la relecture ici. La NAF et CureDRPLA préparent le rapport voix du patient pour résumer tous les commentaires recueillis lors de cette réunion. Une fois prêt, ce rapport sera soumis à la FDA et sera publié ici. Les futures demandes d’autorisation de traitement utiliseront le rapport comme référence pour évaluer l’efficacité du traitement.