CureDRPLA investit dans un certain nombre de projets dans l’espoir de développer rapidement de nouvelles thérapies pour l’ADRPL. Notre principale motivation est le temps, et c’est pourquoi nous travaillons stratégiquement avec des partenaires universitaires et commerciaux pour faire mener les essais cliniques des traitements pour l’ADRPL aussi rapidement que possible. Une description sommaire des projets parrainés par CureDRPLA est fournie ci-dessous.

Projets précliniques

Les projets précliniques sont des projets de recherche qui ont lieu avant le début des essais cliniques. Ils visent à faire progresser les connaissances sur les maladies, par exemple en trouvant et en testant des thérapies potentielles dans des modèles cellulaires et animaux.

Les personnes touchées par l’ADRPL présentent une expansion CAG dans le gène de l’atrophine-1 (ATN1). Cette mutation entraîne une protéine ATN1 anormale qui s’accumule dans les cellules et finit par provoquer l’ADRPL (pour en savoir plus sur l’ADRPL, cliquez ici). ​Notre principale modalité thérapeutique d’intérêt est de réduire les niveaux d’ATN1 chez les patients.

• Le Dr Ross de Weill Cornell Medicine a prélevé des biopsies cutanées chez 16 patients atteints de l’ADRPL. Son équipe a reprogrammé ces cellules cutanées en cellules souches pluripotentes induites (CSPi), ce qui signifie que ces cellules sont désormais capables de se développer en différents types de cellules (par exemple, cellules cérébrales – neurones). Les CSPi prélevées chez les patients seront utilisées comme outil pour comprendre et modéliser l’ADRPL mais aussi pour développer et tester des médicaments candidats.
• La thérapie antisens est apparue comme une stratégie passionnante et prometteuse pour le traitement de divers troubles neurodégénératifs (par exemple, l’amyotrophie spinale, la dystrophie musculaire de Duchenne). Les oligonucléotides antisens (ASO) peuvent bloquer la capacité d’un certain gène à fabriquer une protéine. Les ASO pourraient empêcher l’agrégation de la protéine ATN1 dans l’ADRPL, et donc inverser ou arrêter la progression de l’ADRPL. Le Dr Giovanni Stevanin (Institut du Cerveau) et le Dr Manolis Fanto (King’s College London) testent l’efficacité des ASO dans des lignées de cellules humaines, y compris des CSPi prélevées chez les patients.
• Le Dr Timothy Yu (Boston Children’s Hospital) et le Dr Vik Khurana (Harvard Medical School) génèrent des ASO capables de réduire les niveaux d’ATN1 chez l’homme. Les meilleurs candidats ASO feront l’objet d’une validation supplémentaire dans des CSPi dérivées de patients afin de déterminer si le phénotype des patients ADRPL de ces cellules peut être inversé ou prévenu par un traitement ASO.
• Les siRNA sont de petites molécules qui interfèrent avec l’expression de gènes spécifiques et empêchent la formation de protéines. Le siRNA spécifique de l’ADRPL pourrait empêcher l’agrégation de la protéine ATN1, et donc inverser ou arrêter la progression de l’ADRPL. Le Dr Khvorova de l’Université du Massachusetts est en train de développer des siRNA ciblant l’ATN1.
• En outre, Ionis Pharmaceuticals dispose d’un programme de recherche en cours ciblant l’ATN1 pour le traitement de l’ADRPL. Ionis s’efforce d’évaluer les molécules dans l’espoir d’identifier un candidat humain qui pourrait finalement être mis en clinique au cours des deux prochaines années.

Comprendre l’impact de l’ADRPL

CureDRPLA et Ataxia UK travaillent en étroite collaboration avec la communauté ADRPL pour recueillir davantage d’informations sur l’impact de l’ADRPL sur les personnes touchées, leurs proches et leurs soignants. CureDRPLA a engagé Casimir pour mener des entretiens qualitatifs avec huit fournisseurs de soins aux patients atteints de l’ADRPL et deux patients adultes afin de comprendre les symptômes, l’histoire naturelle, l’impact sur le fonctionnement et la qualité de vie des patients, ainsi que leur avis sur les résultats qui sont importants et pertinents pour eux. Six soignants ont rapporté les résultats de deux membres de la famille ou plus, ce qui a donné lieu à la description de 19 personnes affectées. Les résultats de ces entretiens seront publiés en 2021.

CureDRPLA et la National Ataxia Foundation ont organisé la mise au point des médicaments axés sur le patient et dirigés par des experts externes (EL-PFDD) qui a permis à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis d’entendre directement les patients, leurs familles, les soignants et les défenseurs des patients. La communauté DRPLA a fait part des symptômes qui lui importent le plus, de l’impact de la maladie sur la vie quotidienne des patients et des attentes des patients concernant les traitements futurs. Vous pouvez accéder à la relecture ici. La NAF et le CureDRPLA ont préparé un rapport pour résumer tous les commentaires recueillis lors de cette réunion. Le rapport peut être consulté ici. Les futures demandes d’autorisation de traitement utiliseront le rapport comme référence pour évaluer l’efficacité du traitement.

Étude sur l’histoire naturelle et les biomarqueurs de l’ADRPL (DRPLA NHBS)

CureDRPLA et Ataxia UK coordonnent la DRPLA NHBS. Cette étude permettra de recueillir des informations sur la santé des personnes atteintes de l’ADRPL pendant trois ans afin de comprendre l’évolution de cette affection au fil du temps. Ce projet a pour but de caractériser l’histoire naturelle de l’ADRPL chez les patients juvéniles et adultes. La participation à cette étude implique des rendez-vous annuels dans les cliniques où le neurologue effectuera certaines évaluations cliniques (par exemple, échelles d’ataxie, IRM cérébrale, prélèvement sanguin, etc.).

Les biomarqueurs sont des molécules biologiques présentes dans le sang, d’autres fluides ou les tissus, qui sont le signe d’un processus normal ou anormal, et qui peuvent également refléter un état pathologique. Cette étude vise également à identifier les facteurs génétiques et les biomarqueurs qui pourraient prédire la progression de la maladie, et elle fournira une plateforme pour soutenir la conception et la réalisation d’essais cliniques à l’avenir.

Cette étude se fera sur des sites au Royaume-Uni, aux États-Unis et au Japon. Ce sont les cliniciens qui recruteront les patients pour participer à cette étude :

Prof. Paola Giunti – University College London (Royaume-Uni)
Prof. Henry Houlden – University College London (Royaume-Uni)
Dr Yael Shiloh-Malawsky – Université de Caroline du Nord (États-Unis d’Amérique)
Dr. Heather Lau – NYU Grossman School of Medicine (États-Unis d’Amérique)
Dr. Susan Perlman – Centre médical de l’UCLA (États-Unis d’Amérique)
Prof. Shoji Tsuji – Université de Tokyo (Japon)
Prof. Hidehiro Mizusawa – Centre national de neurologie et de psychiatrie (Japon)
Dr Osamu Onodera – Université de Niigata (Japon)
Dr Yukitoshi Takahashi – NHO Shizuoka Institute of Epilepsy and Neurological Disorders (Japon)
Dr Masayuki Sasaki – Centre national de neurologie et de psychiatrie (Japon)

Des échantillons biologiques seront également prélevés chez les patients d’autres pays qui ne peuvent pas (ou ne souhaitent pas) se rendre sur le site de l’étude. Si vous souhaitez en savoir plus sur cette étude et savoir si vous pouvez y participer, veuillez contacter Dr Silvia Prades (spradesabadias@ataxia.org.uk).

Sites d’information et groupes de soutien

Organisations/groupes de soutien

Rare Connect https://www.rareconnect.org

Global Genes globalgenes.org

The National Ataxia Foundation  ataxia.org/about-naf

Groupe de soutien National Ataxia Foundation livingwithataxia.org

Ataxia UK https://www.ataxia.org.uk

Sites d’information

NIH – Genetics Home Reference https://ghr.nlm.nih.gov/condition/dentatorubral-pallidoluysian-atrophy#

OMIM® – Online Mendelian Inheritance in Man https://www.omim.org/entry/125370

National Centre for Biotechnology-Gene Review https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1491/

GARD – Genetic and Rare Diseases Information Centre https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5643/dentatorubral-pallidoluysian-atrophy

Chaînes YouTube

Chaîne Cure Disease Kuri

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