CureDRPLA sta investendo in una serie di progetti nella speranza di sviluppare rapidamente nuove terapie per la DRPLA. La motivazione principale che ci spinge è il tempo, e quindi stiamo lavorando strategicamente con partner accademici e commerciali per trovare dei trattamenti DRPLA il più rapidamente possibile. La nostra modalità terapeutica primaria di interesse è l’abbassamento di ATN1, anche se rimaniamo ottimisti sul fatto che i percorsi drogabili coinvolti in più malattie neurodegenerative – in particolare l’instabilità somatica dei tratti CAG – possono fornire fruttuosi per la terapeutica DRPLA. Una descrizione approssimativa dei progetti sponsorizzati da CureDRPLA è fornita di seguito.

Opportunità di finanziamento

CureDRPLA fornisce finanziamenti per ricerche innovative e rilevanti sulla DRPLA. Accettiamo candidature tutto l’anno. Ti preghiamo di contattarci se hai una proposta di ricerca e ti invieremo informazioni sul processo di candidatura.

Progetti preclinici

Topo umanizzato ATN1

CureDRPLA sta lavorando con Taconic Biosciences per fare un nuovo topo ATN1 umanizzato in cui l’intero locus ATN1 (compresi gli introni) sono umanizzati e includono una ripetizione pura 100 CAG nell’esone 5. Saremo in grado di distribuire questi topi a collaboratori sia accademici che commerciali senza costi di licenza. Prevediamo di avere un gran numero di topi eterozigoti per gli studi di ricerca alla fine di giugno 2021.

Sviluppo dei biomarcatori della DRPLA

Stiamo perseguendo sia la progressione della malattia che i trattati sui biomarcatori farmacodinamici nella DRPLA. Come parte dello studio sulla storia naturale e sui biomarcatori della DRPLA, i centri partecipanti raccoglieranno una serie di biomateriali (tra cui plasma e liquido cerebrospinale) per sviluppare dei biomarcatori per questa condizione.

Deposito di cellule staminali pluripotenti indotte

CureDRPLA ha ingaggiato la dott.ssa M. Elizabeth Ross presso il Center for Neurogenetics della Weill Cornell Medicine per creare un modello in vitro derivato da cellule di pazienti DRPLA che sarà utilizzato per valutare l’efficacia di vari oligonucleotidi antisenso (ASO) e/o piccole biomolecole per invertire le caratteristiche cellulari aberranti associate alle mutazioni dei pazienti. Hanno colture di fibroblasti da 16 pazienti DRPLA, e stanno riprogrammando alcuni di questi fibroblasti in iPSC che saranno utilizzati per differenziarsi in neuroni.

Terapia con oligonucleotidi antisenso per DRPLA

CureDRPLA sta finanziando un progetto guidato dal dott. Giovanni Stevanin (Institut du Cerveau) e dal dott. Manolis Fanto (King’s College London) per sviluppare uno studio di efficacia degli ASO in linee cellulari umane. In collaborazione con Ionis Pharmaceuticals, questi ricercatori stanno testando gli ASO in una collezione di fibroblasti DRPLA umani per verificare l’applicabilità degli ASO a un ampio spettro di pazienti e l’efficacia della deregolazione di ATN1. Stanno studiando qualsiasi miglioramento dei segni distintivi di DRPLA a livello istopatologico e trascrittomico.

CureDRPLA ha ingaggiato il dott. Timothy Yu (Boston Children’s Hospital) e il dott. Vik Khurana (Harvard Medical School) per caratterizzare una linea cellulare robusta e sperimentalmente manipolabile per l’uso in screening di farmaci ad alta produttività. I gruppi di Yu e Khurana genereranno ASO in grado di abbattere l’ATN1 umano. I migliori candidati ASO saranno ulteriormente convalidati nelle iPSC derivate da pazienti per indagare se il fenotipo DRPLA in queste cellule può essere invertito o impedito dal trattamento ASO.

Ionis Pharmaceuticals ha un programma di ricerca avanzato che ha come obiettivo ATN1 per il trattamento della DRPLA. Ionis sta lavorando duramente per valutare le molecole nella speranza di identificare un candidato umano che potrebbe infine essere avanzato nella clinica nei prossimi due anni.

siRNA per il trattamento della DRPLA

CureDRPLA ha ingaggiato il gruppo del dott. Khvorova all’Università del Massachusetts per sviluppare siRNA divalenti che hanno come bersaglio ATN1. Data la consegna diffusa e a lungo termine del cervello fornita dal siRNA divalente nei topi e nei primati non umani (PMID: 31375812), ci immaginiamo questa come una molecola strumento per gli esperimenti di abbassamento di ATN1 sia in vitro che in vivo. La sequenza target è conservata al 100% tra il topo e l’uomo, facilitando gli esperimenti di translazione.

Studio sulla storia naturale e sui biomarcatori DRPLA (DRPLA NHBS)

CureDRPLA e Ataxia UK stanno coordinando il DRPLA NHBS. Questo progetto mira a caratterizzare la storia naturale della DRPLA sia nei pazienti con esordio giovanile che in quelli adulti e a studiare diverse modalità di biomarcatori in questa condizione. Inoltre, questo studio mira a identificare fattori genetici e biomarcatori che potrebbero predire la progressione della malattia, e fornirà una piattaforma per supportare la progettazione e la conduzione di studi clinici in futuro.

Questo è uno studio prospettico multicentrico. I partecipanti completeranno una visita annuale per tre anni e sarà chiesto loro di completare una serie di valutazioni cliniche, la risonanza magnetica del cervello e la raccolta di campioni biologici. Questo protocollo include scale e questionari che sono cruciali per catturare la progressione della malattia nei suoi aspetti multi-sistemici e istruire il futuro disegno di prova.

Questo studio avrà centri nel Regno Unito, negli Stati Uniti e in Giappone. Investigatori primari che partecipano a questo progetto:

• Prof.ssa Paola Giunti – University College London (UK)
• Prof. Henry Houlden – University College London (UK)
• Dott. Yael Shiloh-Malawsky – University of North Carolina (USA)
• Dott.ssa Heather Lau – NYU Grossman School of Medicine (USA)
• Dott.ssa Susan Perlman – UCLA Medical Center (USA)
• Prof. Shoji Tsuji – University of Tokyo (Giappone)
• Prof. Hidehiro Mizusawa – National Centre of Neurology and Psychiatry (Giappone)
• Dott. Osamu Onodera – Niigata University (Giappone)
• Dott. Yukitoshi Takahashi – NHO Shizuoka Institute of Epilepsy and Neurological Disorders (Giappone)
• Dott. Masayuki Sasaki – National Centre of Neurology and Psychiatry (Giappone)

I campioni biologici saranno raccolti anche da pazienti in altri paesi che non possono viaggiare (o non vogliono viaggiare) verso un centro di studio. Se vuoi saperne di più su questo studio, contatta la dott.ssa Silvia Prades (spradesabadias@ataxia.org.uk).

Comprendere l’impatto della DRPLA

CureDRPLA e Ataxia UK stanno lavorando a stretto contatto con la comunità DRPLA per raccogliere maggiori informazioni sull’impatto della DRPLA sugli individui affetti, i loro parenti e i loro caregiver. CureDRPLA ha ingaggiato Casimir per condurre interviste qualitative con otto caregiver DRPLA e due pazienti adulti per capire i sintomi, la storia naturale, l’impatto sulla funzione del paziente e la qualità della vita, e gli input sui risultati che sono importanti e rilevanti per loro. Un manoscritto con i risultati di queste interviste è in preparazione e sarà pubblicato nel 2021.

CureDRPLA e la National Ataxia Foundation hanno organizzato uno sviluppo dei farmaci incentrata sul paziente e guidata da esperti esterni (EL-PFDD) che ha permesso alla FDA di ascoltare direttamente i pazienti, le loro famiglie, i caregiver e i sostenitori dei pazienti. La comunità DRPLA ha riferito quali sono i sintomi più importanti per loro, l’impatto che la malattia ha sulla vita quotidiana dei pazienti e i desideri dei pazienti per i trattamenti futuri. Puoi accedere al replay qui. NAF e CureDRPLA stanno preparando il Rapporto sul punto di vista del paziente per riassumere tutti i feedback raccolti in questo incontro. Una volta pronto, questo rapporto sarà presentato alla FDA e sarà pubblicato qui. Le future richieste di approvazione sulla terapia useranno il rapporto come riferimento per valutare l’efficacia del trattamento.